真菌诊治，想说懂你不容易
供稿：医院
真菌图片：医院
微观世界总是那么与众不同，哪怕是一团小小的霉菌，在显微镜下也有了不同的风采。它们有美丽如绽放的花，有的挺拔如木，也有的形如满月，第五届京港感染论坛会场上刘颖梅教授带领各位学员一起领略镜下的真菌世界。
侵袭性曲霉感染是接受激素治疗的住院患者最常见的问题，特别是免疫缺陷和以前有肺部疾病的患者。烟曲霉是最常见的引起人类感染的曲霉，其次还有黄曲霉、黑曲霉、土曲霉、构巢曲霉、杂色曲霉、迟缓曲霉等。肉眼看到的烟曲霉菌是这样……
镜下
光滑稍带淡绿色的分生孢子梗，烧瓶状的顶囊，顶囊的2/3处有单层的分生孢子梗，圆圆的分生孢子，这就是烟曲霉菌。形态美丽，但却也让无数临床大夫头痛不已。
肺毛霉菌病是一个进展非常快的疾病，病死率大于70%，常发生在严重免疫力低下的患者（如：血液肿瘤、器官移植、免疫抑制治疗的患者）及控制不佳的糖尿病患者。肉眼看到的毛霉菌是这样的……
镜下
有匍匐菌丝和假根，从假根上生成不分枝的孢囊梗（孤立或成群），球形的孢子囊，卵圆形的、无色或棕色孢囊孢子，原来这是小孢根霉。
镜下的真菌如此美丽，却是导致许多患者因病去世的罪魁祸首，因为相比细菌，它们对药物的反应弱，而且更容易出现在危重患者的肺内，让患者病情雪上加霜。对于出现真菌感染的患者，临床应尽早诊断，尽早治疗。
然而，有时真菌却并不是那么容易被人发现的。
真菌影像--想说懂你不容易
医院的影像学科的刘敏为我们讲解了真菌病变在肺部影像学上的表现。肺部真菌感染表现多样，有时从影像学上和其他疾病鉴别十分困难。临床大夫也应意识到影像学的局限性，在对于肺部真菌感染的诊断时，不应将影像学作为唯一的依据，而是应结合病理，特别是对于肺曲霉菌病这类肺部表现多形性的疾病，只有结合病理才能和结核、肿瘤相鉴别。
肺部的真菌感染，根据发病机制，可分为两组：一种是地域性真菌，包括组织胞浆菌、粗球孢子菌、芽生菌等；一种是条件致病性真菌，包括曲霉菌、新型隐球菌、念珠菌、毛霉菌、肺孢子菌、马内菲青霉等。
刘敏老师随后向与会观众重点介绍了肺曲霉菌病的影像学特点。
ABPA影像学表现-指套征
特征性的征象：
（1）中央型支气管扩张；
（2）支气管粘液嵌塞：指套征--累及近端支气管（上叶常见），几乎总是位于肺段或亚肺段支气管腔内，表现为V形、Y形、葡萄状或指套状、牙膏状阴影，向肺门方向集中，边缘清楚，可以随时间的推移而变化；
（3）同一部位反复出现或游走的斑片状浸润性阴影；
（4）短暂性肺段或肺叶不张（阻塞支气管引起）；
（5）慢性期呈纤小气道异常；维化或伴蜂窝肺。
（6）上叶较多见。
侵袭性曲霉菌（invasiveaspergillosisIPA）的影像学表现则为多样性表现。临床表现为急性肺炎症状。胸部影像主要特征为早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，1天到数天后病灶周围出现晕轮征，约10-15天后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；出现新的肺部浸润影。
血管受侵型肺曲霉菌病可见如下影像学表现：
l渗出、实变性改变：肺野内单发或多发斑片状影,肺叶或肺段实变阴影。
l结节或肿块：单个或多个，可较早出现周围“晕征”。
l空洞，可表现为如“悬球征”、“洞丝征”。
l“反晕征”——中心低密度影
l出血性肺梗塞改变：尖端指向肺门,底部位于胸膜的楔形影。
气道侵袭型肺曲霉菌病：
气道侵袭型肺曲霉菌病病理改变是由小支气管和细支气管为中心的坏死和中性粒细胞浸润以及病原体侵入气道基底膜造成的。影像学表现为：
l气管炎：支气管增粗，树芽征
l气道周围实变、小叶性肺炎
l小叶中央性小结节
慢性坏死性肺曲菌病表现为：局限性实变区，或主要累及肺上叶的空洞。空洞周围可见纤维索条和实变影。
刘敏教授在展示结束后，讲述了自己读片经验，出现以下情况时，要考虑到真菌的可能：
l肺内多发病灶，多样化
l肺内多发结节伴有晕征时
l肺内空洞伴晕征时
l多发空洞，伴有结节状、丝状内容物时
l变化迅速，出现结节、空洞、气腔实变、树芽征时
刘敏教授再次着重强调了多学科会诊的重要性，面对真菌感染的多样性，临床医师，病理科医师，影像科医师只有多多交流，才能准确诊断，及时救治。
对于真菌的诊断，微生物科的老师也有话要说——真菌感染，就在身边
郑燕青教授向我们介绍了她对于真菌的一些经验。
她曾处理过这样一名患者，中青年女性，主诉“发现左臀部肿物3月”，CT右上肺结节、考虑结核，抗痨有所改善，出现骨质破坏、背部脓肿、臀部脓肿，行肿块切除、脓肿清除，术后伤口渗脓，手术及反复抗痨无效，既往有SLE，多次脓液培养未检出分枝杆菌。于是请感染性疾病科、呼吸科、院感科、微生物室、肿瘤内科等科室进行全院多科会诊，最后真菌培养出了马尔尼菲青霉菌。
原来是经常发生于具有免疫缺陷或抑制者的马尔尼菲青霉菌，这是青霉中唯一的双相型真菌，它常常藏于巨噬细胞内，但也可在胞外，以桑葚状细胞团、腊肠状孢子和横壁是其主要形态特点。
经全院会诊后，考虑这位患者为全身马尔尼菲青霉菌感染，予伤口换药、抗真菌治疗，伤口逐渐愈合出院。
随后郑教授又介绍了一例多学科会诊的病例：
一位患者创伤缝合处的分泌物取样送微生物后，居然长出了这个：
这是镰刀菌，广泛分布于自然界的土壤。郑老师觉得奇怪，看了一下患者病历，患者没有基础病，怎么会出现这种霉菌呢？会不会是污染？
郑教授认为是取样污染所致，于是联系了医师，想要去亲自取样。到场之后，老师才恍然大悟。原来这是一位车祸导致的开放性骨折的创伤患者，在受伤时，伤口受到泥土污染，而且术后伤口愈合不良，或许确实和真菌感染有关。郑教授亲自取样并规范培养，结果也是镰刀菌属。患者经过及时的抗真菌治疗，病情迅速好转。
这正是临床医师和微生物科的紧密配合，才能使患者得到最及时准确的治疗。来自临床“高含金量”的标本，正是微生物科做出可靠结果的根基。而与临床医师的及时沟通，也增加了微生物检验的准确。
一株真菌被微生物科和影像科的医师检测出来了，随后是治疗问题。但是治疗不是纸上谈兵，对于不同的患者，用药方案自然也不同，联合用药和单药治疗该如何选择？
联合抗真菌治疗的困惑
许兰平教授向我们讲述了对侵袭性真菌联合治疗用药的一些看法。
l毒副作用大
l机体耐受性差
l抗菌普窄
l感染过于严重
l复杂感染
临床上可见这样的侵袭性真菌的特殊患者，对他们感染的治疗，单药治疗并不理想，鉴于以上原因，联合抗真菌治疗是我们不得不考虑的方法。
选择的依据是有的：
l不同作用机制药物：多烯类+唑类、多烯类+棘白类、棘白类+唑类
l不同抗菌谱药物：多烯类+唑类、多烯类+棘白类、棘白类+唑类
l不同PK/PD类型药物：卡泊芬净（线性）+伏立康唑（非线性）
但是效果如何？安全性呢？许老师向我们介绍了几项对于侵袭性真菌疾病单药/联合治疗的对照研究，结果都提示联合治疗获益更好。IDSA指南中也介绍对于IA的新治疗原则：
20世纪的战争开始讲究精准打击，21世纪的医学也开始讲求精准医学，用对、用巧了药，体内感染的真菌便再也不能肆意妄为。但是面对现在这么多种类的药物，临床医师该怎么使用，才能做到药到病除？
抗真菌药物PK/PD原则及药物相互作用
药物-人体-致病菌是确定抗真菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学(PD)是决定三要素的重要依据。而PK/PD理论便是药动学与体外药效学相结合，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用。用药应当根据药物特性，患者自身情况以及联用药物的种类进行优化。
抗菌药物受自身特性，具有不同的化学特性。例如由于胃酸的影响，为达到最大生物利用度，伊曲康唑，伏立康唑需空腹服用，而泊沙康唑应饭后服用。药物在体内分布不同，因而对不同部位的治疗用药也有所不同。如氟康唑在尿液中浓度高于其他类型抗真菌药物，适用于泌尿系统的抗真菌治疗。因此在选用抗真菌药物时，应考虑药物自身特性，以确保药物在需治疗部位能达到足够浓度。
同时，也应该注意到患者的自身因素，例如全身水肿会对亲水性的药物造成影响，降低药物分布。而高热会增加血液循环，使得药物清除速率增加。
优化给药也应考虑到抗真菌药物的抗菌特性，即浓度依赖性、时间依赖性、介于浓度依赖和时间依赖之间三种，避免过度用药。例如典型的时间依赖性抗真菌药5-氟胞嘧啶，PK/PD的动物试验显示，日剂量分次给药优于日剂量单次给药。
抗真菌药的药物相互作用
药物的相互作用也是应当注意的部分。两种药物同时使用时可加强或减弱彼此的作用。
佘丹阳教授再次强调，个体化治疗，优化治疗，用最小的代价给每一位患者带来最大的益处，这是我们需要不断努力的才能达到的，只有熟知这些知识，才能做到精准治疗。
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